缺血性卒中后72小时的双重抗血小板治疗

           卒中目前仍是我国乃至全球造成残疾和死亡的主要原因，由于卒中发生后大多数患者未能在有效的时间窗内及时接受相应的治疗，因此造成脑损伤程度和残疾与死亡的风险严重增加。如不及时采取治疗，短暂性脑缺血发作（TIA）或轻型卒中患者在发病后1周内转化成重型卒中的风险高达10% 。虽然此前CHANCE和POINT等研究显示，与单纯阿司匹林治疗相比，此类患者在症状发生12和24小时内接受双联抗血小板治疗可显著降低卒中复发风险，但在此时间窗内就医的患者仍比例不高，且此前并无高质量临床证据证明延长治疗时间窗的方法。因此，将治疗时间窗延长至24小时以上将使大多数患者受益，探索延长卒中治疗时间窗的有效方法十分必要。

近日，首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授牵头，在中国222家医院开展的INSPIRES多中心随机对照试验结果于2023年12月28日在《NEJM》杂志上发表，文章题为《Dual Antiplatelet Treatment up to 72 Hours after Ischemic Stroke》。这是《NEJM》在2023年收录的中国第三篇，北京天坛医院第二篇卒中临床试验，也是2013年以来《NEJM》发表的第8篇中国团队主导的卒中临床试验。

该研究旨在：探究在动脉粥样硬化导致的急性脑缺血发生后72小时内，氯吡格雷联合阿司匹林治疗与单纯阿司匹林治疗的疗效对比。研究结果显示，对于动脉粥样硬化引起的TIA或轻度缺血性卒中的患者，在发病72小时内接受双联抗血小板治疗，相比单纯阿司匹林治疗90天内卒中风险较低。该研究将卒中抗血小板治疗的时间窗延长至72小时，扩大了双联抗血小板疗法的适应证范围，结果喜人。文章第一作者为高颖博士、共同第一作者为陈玮琪博士；文章通讯作者为王伊龙教授。

• 研究方法

该研究为一项双盲、随机、安慰剂对照、2×2析因试验。该试验纳入此前未接受溶栓或取栓术，高危短暂性脑缺血发作（TIA）或推断因动脉粥样硬化导致轻度缺血性卒中的患者。患者在症状发生后72小时内按照1:1的比例被随机分配接受氯吡格雷（第1天300 mg，第2~90天每日75 mg）和阿司匹林（第1天100~300 mg，第2~21天每日100 mg）联合治疗或氯吡格雷安慰剂和阿司匹林（第1天100~300 mg，第2~90天每日100 mg）联合治疗。析因试验设计的这一部分与比较立即和延迟他汀类治疗的第二部分（本文未报告结果）之间无交互作用。主要疗效结局是新发卒中，主要安全性结局是中度至重度出血，这两项结局均在90天内进行评估。

图1. 疗效和安全性结局

• 研究结果

该研究共纳入6100例患者，每个试验组3050例。该研究的基线信息十分稳定。两组的中位年龄均为65岁，女性占比均在35%至36%左右，其他例如高血压、糖尿病病史等信息也无明显差异。

从入组条件来看，13.1%的患者因患TIA符合入组条件。12.8%的患者在卒中发作后不超过24小时入组；87.2%的患者在卒中发作后超过24小时且不超过72小时入组。

图2. 患者基线信息

氯吡格雷-阿司匹林组有222例（7.3%）患者发生新发卒中；阿司匹林组有279例（9.2%）患者发生新发卒中（风险为0.79；95%CI=0.66~0.94；P = 0.008）。氯吡格雷-阿司匹林组有27例（0.9%）患者出现中重度出血；阿司匹林组有13例（0.4%）患者出现中重度出血（风险比为2.08；95% CI,=1.07~4.04；P = 0.03）。

图3. 两组患者新发卒中和中重度出血的情况

• 研究结论

INSPIRES研究表明，在轻度缺血性卒中或推定为动脉粥样硬化原因的高危TIA患者中，卒中发作后72小时内开始氯吡格雷-阿司匹林联合治疗将导致90天新卒中的风险低于阿司匹林单独治疗，但中重度出血的风险相对较高。

相比先前的CHANCE、POINT和THALES等试验，INSPIRES研究将卒中，尤其是缺血性卒中的抗血小板治疗时间窗延长至72小时，突破了以往12-24小时时间窗内就医患者比例有限的问题，极大推动了卒中治疗与临床试验的发展。该研究结果更是获得了国际专家学者的高度评价。美国加州大学旧金山分校（UCSF）卒中中心内科主任、神经病学教授Anthony Kim撰写的述评在NEJM同期发表，其高度评价INSPIRES重要意义，指出该研究“扩大了双联抗血小板疗法的适应证范围，结果喜人”。

原文链接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309137