心血管疾病精准治疗

1、心血管疾病基因组学的精准治疗

遗传变异在多种心血管疾病的发病中发挥重要作用。心肌病、家族性胸主动脉瘤、家族性心房颤动(房)等是单基因突变导致的疾病。针对这部分患者，基于基因组学研究有望实现精准诊断和精准治疗。

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy， HCM)是青年人心脏性猝死的主要病因，50%以上患者有家族史，已发现20余种编码肌小节相关蛋白基因的数百个突变与HCM的发病相关，这些致病基因的发现为HCM的早期筛查、预警和药物开发提供了新的思路。2016年Science发表的最新研究设计了一个小分子MYK-461，抑制心肌肌球蛋白重链三磷酸腺苷酶的活性降低心肌收缩力，在动物实验中成功抑制了HCM进展，有望成为治疗HCM的药物。该研究正是利用心血管疾病的遗传特征开展精准治疗的范例之一。

早在1992年，人们就认识到单个基因变异在综合征性胸主动脉瘤发生中的重要贡献基因变异检测已运用于胸主动脉瘤的临床诊疗中。根据Ghent-2标准，携带FBN1致病性突变合并主动脉根部Z评分=2分即可诊断为马凡综合征。欧洲和美国主动脉疾病指南建议，主动脉内径>5mm的患者进行手术，而携带TGFBR2基因突变的LDS综合征患者动脉瘤直径>4.2cm时是最佳手术时机。

2、心血管药物基因组学的精准治疗

精准医学的重要目标是对现行的以药物治疗为主体的医疗模式进行改革，开发出针对特定患者、特定疾病突变基因的靶向药物和治疗方法，实现有效用药和精准用药。

华法林是常用的口服抗凝药，也是住院患者发生出凝血药物不良事件的主要原因。研究显示CYP2C9和VKORC1遗传变异与个体华法林的敏感性密切相关。2007年美国FDA要求将药物基因组数据加入华法林的说明书，2010年进行修订，建议使用华法林前先进行药物基因检测。华法林说明书的声明指出，CYP2C9和VKORC1变异可以帮助医生选择药物最佳剂量（表1）。虽然遗传信息可以用于指导治疗及INR达到治疗范围，但很少有研究证明基于基因型的治疗可以降低不良事件发生率，如卒中或出血。2015年发表在《柳叶刀》杂志上ENGAGE AF-TIMI 48研究数据进行了一项新的分析，研究者根据CYP2C9和VKORC1的基因变异定义了华法林敏感和高敏，结果显示对华法林治疗敏感的基因个体在治疗90天的出血风险明显高于一般个体；而华法林敏感和高敏者服用依度沙班（Xa因子抑制剂）获益同时有更大的早期安全性。

我国学者也对心血管药物基因组和靶向药物研发做出了重要贡献。如霍勇教授团队发现，国人高血压患者中叶酸代谢的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)-C677T基因与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物的降压疗效及血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平相关，TT基因型的患者Hcy水平高，使用ACEI的效果更好。针对我国“H型高血压”高发、产中发病率高的现状，霍勇教授团队进行了针对“H型高血压”患者的个性化新药研发，成功研发了马来酸依那普利叶酸片，是全球唯一获准同时控制卒中的2个主要危险因素(高血压、高Hcy)的创新药物，通常推荐起始剂量为每日5mg/0.4mg。

参考文献

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