CYP2C19基因指导下脑血管精准治疗

脑血管病是严重危害国民健康的重大慢性非传染性疾病，抗血小板治疗是脑血管治疗的关键策略。目前应用于临床最广泛的抗血小板药物是氯吡格雷和阿司匹林，但患者对这两种药物反应具有个体差异，服用阿司匹林和氯吡格雷患者分别约5%~45%和4%~30%无效，直接影响抗血小板药物的疗效和卒中预后，同时还增加了药物副作用，加重患者经济负担。目前药物基因也可以指导下抗血小板药物精准化治疗，影响药物疗效的因素很多，药物基因组学是其中主要的内源性因素。

氯吡格雷是一种药物前体，在体内代谢为2-氧氯吡格雷，发挥抗血小板作用。氯吡格雷本身并无药理活性，主要经CYP2C19酶代谢活化，产生活性代谢产物，后者与血小板表面的P2Y12受体不可逆结合，抑制血小板聚集，干扰ADP介导的血小板活化，发挥抗血小板效应。但CYP2C19基因的遗传变异导致CYP2C19酶活性的个体差异，使人群出现超快代谢者（UM）、快代谢者（EM）、中间代谢者（IM）和慢代谢者（PM）4种表型。2016年《JAMA》期刊发表药物基因组分析结果表明：在氯吡格雷治疗的轻型卒中/TIA患者中，携带CYP2C19功能缺失等位基因者比未携带者发生卒中和联合血管事件的风险更高。也有研究表明25% 的白人患者和 60% 的亚洲患者存在这种等位基因CYP2C19 UM患者应用常规剂量的氯吡格雷后体内生成的活性代谢产物增多，对血小板的抑制作用升高，抗血小板功能增强，出血风险增大。而CYP2C19 PM患者应用常规剂量的氯吡格雷后体内生成的活性代谢产物减少，对血小板的抑制作用下降，抗血小板功能减弱，血栓风险增大。

CYP2C19基因分型引导治疗能显著减少不良临床事件。CYP2C19基因型检测可判断患者代谢速率类型，合理调整用药剂量，是提高相关疾病治愈率，减少毒副作用的有效途径。2015年，原国家卫生计生委发布的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》也建议：对于CYP2C19 PM患者的抗血小板治疗，可增加氯吡格雷的剂量或选用其他不经CYP2C19代谢的抗血小板药物（如替格瑞洛）等。此前Ⅱ期临床试验急性卒中或TIA患者血小板反应性PRINCE试验结果显示，携带有CYP2C19功能缺失等位基因的卒中或TIA患者，早期应用替格瑞洛联合阿司匹林较氯吡格雷联合阿司匹林减少了血小板高反应性。

CHANCE-2试验是全球脑血管病领域第一个基于药物基因组指导抗血小板药物的临床试验，旨在探索携带CYP2C19 功能缺失等位基因的轻型卒中或高危TIA患者，使用替格瑞洛替代氯吡格雷的双抗治疗能否降低90 d的卒中复发风险。该研究结果显示对于轻型卒中或高危TIA且携带有CYP2C19 功能缺失等位基因（*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3、*3/*3）的患者，替格瑞洛联合阿司匹林预防卒中复发的疗效优于氯吡格雷联合阿司匹林，90 d内卒中复发风险相对降低23%；两组之间的严重出血风险类似。该研究为卒中患者基因指导抗血小板个体化治疗提供了重要依据，对于约60%携带CYP2C19功能缺失等位基因的亚洲卒中患者二级预防具有重要价值。CHANCE-Ⅱ研究成果为全球脑血管疾病的精准防治提供了重要参考，2022年1月16日，CPIC在线更新了《CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗的临床指南》，神经血管疾病的新证据主要来自我国CHANCE-Ⅱ研究，CPCI指南建议携带CYP2C19功能缺失等位基因的神经血管疾病患者使用标准剂量的替格瑞洛治疗。希望脑血管疾病药物反应相关的基因检测能继续推动药物遗传学检测的临床应用。

参考文献

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